jueves, 29 de octubre de 2009

Tema para el 4 de Noviembre

Todas las reacciones biológicas dentro de las células humanas dependen de las enzimas. Su poder como catalizadoras permite que las reacciones biológicas se produzcan normalmente en milisegundos. ¿Pero cuán lentamente se desarrollarían estas reacciones si se ejecutaran de manera espontánea, en ausencia de las enzimas? ¿Tardarían minutos? ¿Horas? ¿Días?

Un científico que estudia estas cuestiones es Richard Wolfenden, de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill.

En 1995, Wolfenden llegó a la conclusión de que sin una enzima en particular, una transformación biológica, absolutamente esencial para crear los bloques de ADN y ARN, tardaría 78 millones de años en producirse.

Ahora Wolfenden y Charles A. Lewis han encontrado una reacción que en la ausencia de una enzima que la acelere es casi 30 veces más lenta que aquella. El tiempo que debe transcurrir para que la mitad de la sustancia llegue a ser consumida es de 2.300 millones de años, alrededor de la mitad de la edad de la Tierra. Las enzimas pueden hacer que esa reacción se produzca en milisegundos.

La reacción en cuestión es esencial para la biosíntesis de la hemoglobina y la clorofila.

Saber cuánto tiempo tardarían en producirse las reacciones químicas sin las enzimas permite a los biólogos apreciar la evolución de las enzimas como catalizadoras. También ayuda a realizar mejores comparaciones entre ellas y los catalizadores artificiales producidos en el laboratorio.

"Sin los catalizadores, no habría ninguna forma de vida, incluyendo desde los microbios hasta los humanos", recalca Wolfenden. "Esto nos hace preguntarnos cómo la selección natural logró producir una proteína capaz de ejercer de catalizadora para una reacción tan extremadamente lenta".

Los métodos experimentales para observar las reacciones muy lentas también pueden generar importante información para el diseño de medicamentos.

"Las enzimas que hacen un trabajo prodigioso de catálisis son, fácilmente, los blancos más susceptibles de conducir al desarrollo de medicamentos", explica Wolfenden. "Las enzimas que estudiamos son fascinantes porque superan a todas las otras enzimas conocidas en su poder como catalizadoras".

miércoles, 21 de octubre de 2009

Tema para el 28 de octubre

Aminoácidos extraños ayudan en la adaptación de las bacterias
Los interiores de las células están inundados con aminoácidos, que son los ladrillos de construcción químicos esenciales de la vida. Pero si se invierte una de estas moléculas, de modo que se transforme en una imagen especular de su forma anterior, la célula lo notará. Nueva investigación de científicos del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) indica que en el mundo de los aminoácidos que en su mayoría es “izquierdo”, las versiones “derechas” de algunas de estas moléculas actúan como señales que pueden estimular la adaptación de las bacterias a cambios en las condiciones ambientales.
Los aminoácidos son más conocidos como los ladrillos de construcción de las proteínas, que a su vez forman la maquinaria biológica de todas las células. Los 20 aminoácidos que componen las proteínas consisten en cuatro racimos de átomos que se ramifican desde un átomo de carbono central, como los dedos de una palma. Estas cadenas laterales químicas pueden estar ordenadas en sentido horario o antihorario –orientaciones que los químicos llaman “D” y “L” –. Al igual que las manos izquierda y derecha, un D-aminoácido tiene exactamente los mismos “dedos” que su contraparte L, pero es una imagen especular.
Esta diferencia es biológicamente crucial, dado que los aminoácidos actúan recíprocamente con moléculas que son muy sensibles y sólo pueden reconocer una de las dos orientaciones. En el mundo biológico, casi siempre es la forma L. Nadie sabe bien porqué los D-aminoácidos son escasos, pero una posibilidad es que un evento aleatorio estableció la tendencia hacia esta orientación hace mil millones de años, en el antepasado común de la vida moderna.
El investigador del HHMI, Matthew Waldor, y sus colegas encontraron que ciertas bacterias convierten aminoácidos específicos en formas D cuando deben enlentecer el crecimiento. Cuando estos D-aminoácidos se liberan en el ambiente, cambian la manera en que las bacterias cercanas construyen sus membranas celulares. Waldor y sus colegas publicaron sus resultados en el número del 18 de septiembre de 2009, de la revista Science.
El laboratorio de Waldor en el Hospital Brigham and Women’s estudia microorganismos que causan enfermedades en el aparato gastrointestinal humano. Casi todas esas bacterias, entre las que se encuentran las que causan el cólera, Vibrio cholerae, tienen forma de bastones doblados. El equipo de Waldor había estado tratando de saciar su curiosidad sobre si esta forma común tiene alguna relación con la virulencia de los microbios, buscando mutaciones génicas que harían que estas bacterias asuman formas distintas. Eventualmente, encontraron que las bacterias que llevaban una mutación en un gen llamado mrcA tenían forma de bastón y de esferas.
El Vibrio cholerae comienza la vida con un período de crecimiento exponencial, después deja de crecer y se hace estacionario antes de comenzar a dividirse otra vez. La cepa mutante de cólera con la que el grupo se había tropezado parecía ser cólera bastón doblado normal durante su fase de crecimiento exponencial, pero se hacía esférica en la fase estacionaria. Waldor y sus colegas se sorprendieron al descubrir que las bacterias parecían liberar alguna substancia en su propio ambiente que activaba este cambio de forma.
Las bacterias están protegidas por una pared celular hecha de un polímero fuerte y elástico llamado peptidoglicano que determina la forma de una bacteria. La inserción de elementos adicionales del polímero permite que una célula se amplíe, e inversamente, cuando una célula deja de crecer, puede enlentecer la síntesis de peptidoglicano para conservar recursos. Waldor dice que los investigadores han estado intrigados por mucho tiempo por la regulación de la producción y el ensamblaje de peptidoglicano, porque estos procesos ocurren en el exterior de las membranas internas, lejos del compartimiento principal de la célula –el citoplasma– donde residen casi todos los factores reguladores.
Cuando el equipo se dio cuenta de que su cambiante mutante del cólera podría ofrecer pistas sobre cómo se regula la síntesis de peptidoglicano, reenfocaron su investigación y se propusieron identificar el factor que activaba el cambio de forma. Comenzaron observando detenidamente el tipo de moléculas que flotaban en el medio de cultivo de las células, y descubrieron la presencia de algunos aminoácidos inusuales: las formas D de los aminoácidos metionina y leucina.
Encontraron que las bacterias del cólera utilizan una enzima llamada racemasa para crear grandes cantidades de D-metionina y de D-leucina a partir de sus contrapartes L. El equipo encontró que la racemasa habita el espacio periplásmico de la célula, que es el espacio entre las membranas internas y externas. La racemasa comienza a sintetizar D-aminoácidos cuando la célula para de crecer. Los D-aminoácidos entonces alertan a las proteínas de construcción de la pared celular para que disminuyan la producción de peptidoglicano, dado que la demanda ha disminuido.
El equipo construyó una mutante que no produce la racemasa, y por lo tanto no podía fabricar los D-aminoácidos. Así que cuando dejaron de crecer, sus paredes continuaron expandiéndose. Tienen más cadenas de peptidoglicano –pero más débiles–, lo que hace que las células sean unas 20 veces más frágiles que las células normales con forma de bastones. Waldor dice que esto indica que los D-aminoácidos sirven como control de la producción de peptidoglicano. “Nuestro trabajo sugiere que esto es un nuevo mecanismo [regulador] fundamental”, dice.
La importancia de los D-aminoácidos no termina allí, agrega Hubert Lam, quien es co-autor e investigador postdoctoral en el laboratorio de Waldor. Después de examinar las bacterias del cólera, el equipo buscó los efectos de los D-aminoácidos en otras especies. Utilizaron Bacillus subtilis, que es una bacteria comúnmente estudiada que está lejos de V. cholerae en el árbol evolutivo. Encontraron evidencia de que la presencia de D-aminoácidos también redujo la producción peptidoglicano en B. subtilis. Especulan que los D-aminoácidos pueden actuar como moléculas de señalización entre las células individuales de B. subtilis en una población.
“Los D-aminoácidos parecen ser producidos cuando las bacterias están con otras bacterias”, dice Lam. La adición de D-aminoácidos a los cultivos B. subtilis en crecimiento parece detener el crecimiento de sus paredes celulares, lo que sugiere que las moléculas pueden servir como una clase de freno para el crecimiento de la población. A medida que una población se amplía, las bacterias pueden liberar D-aminoácidos esencialmente para comunicarse su presencia y para que la población en su conjunto disminuya el crecimiento para evitar consumir demasiado rápidamente los limitados recursos.
El equipo dice que todavía queda mucho por aprender. Si bien está claro que los D-aminoácidos afectan la estructura de la pared celular, los mecanismos moleculares involucrados todavía tienen que ser resueltos. Además, hay mucho por aprender sobre la posible función de los aminoácidos en la señalización entre individuos –o incluso entre distintas especies–. Según Lam, “la cantidad desmedida de D-aminoácidos que son producidos es muy inesperada”. Dice que el producir tanto de cualquier cosa toma mucha energía, así que deber ser evolutivamente importante.

miércoles, 7 de octubre de 2009

TEMA PARA EL 21 DE OCTUBRE

Sobre los Priones
Enfermedades priónicas o EETs

Las enfermedades priónicas, también llamadas EETs (Encefalopatías Espongiformes Transmisbles) constituyen un enigma biológico y el único ejemplo de una enfermedad transmisible cuyo origen todavía se desconoce.

Cabe destacar los siguientes estudios que han permitido avanzar en el conocimiento de las enfermedades priónicas:


* En primer lugar, dos veterinarios franceses (Paul-Luis Chelle y Jean Cuillé) demostraron en 1936 que la enfermedad del scrapie se transmitía mediante la inoculación de tejido del sistema nervioso central procedente de una oveja enferma a una oveja sana.

* En segundo lugar, D. Carleton Gajdusek (Premio Nobel en 1976) demostró que el Kuru (enfermedad asociada al canibalismo en determinadas poblaciones de Nueva- Guinea) y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se podían transmitir a chimpancés y monos mediante la inoculación de tejido cerebral procedente de personas enfermas.

* En tercer lugar, Stanley B. Prusiner (Premio Nobel en 1997) y sus colaboradores demostraron que una proteína codificada por el hospedador, denominada proteína Prión o PrP, se acumula en una forma anormal en el cerebro de animales y personas afectadas y está estrechamente asociada (y posiblemente es la única causa) con la infectividad.

Los agentes causales de las EETs se han llamado, sucesivamente, agentes transmisibles no convencionales, virus lentos no convencionales, virinos y agentes causales de las EETs o priones. Estos agentes se multiplican en el tejido linfoide (ganglios linfáticos, bazo, amígdalas, apéndice…) y especialmente en el sistema nervioso central (encéfalo y médula espinal).

No se han desarrollado todavía tratamientos efectivos y el curso clínico es inevitablemente fatal.
Vuelta al principio
Priones: ni virus ni bacterias, una nueva forma de agente infeccioso

La naturaleza exacta de los agentes causales de las EETs aún no se ha aclarado y se han postulado varias hipótesis, incluyendo la del prion. Esta última hipótesis, que indica que el agente infeccioso es una proteína, era totalmente opuesta al conocimiento existente hasta el momento sobre los agentes infecciosos (en los cuales la información genética se encuentra en los ácidos nucleicos) y ha sido muy discutida entre la comunidad científica.

En 1966, el biólogo Tikvah Alper en Londres descubrió que la radiación ultravioleta, la cual destruye los ácidos nucleicos y por lo tanto las formas más básicas de vida, incluyendo los virus, no tenía efecto sobre el agente responsable del scrapie. Esto sugería que el agente infeccioso no contenía ácidos nucleicos (ADN o ARN) y por tanto podría ser una proteína.

El siguiente año, de nuevo en Londres, un matemático, John S. Griffith, desarrolló un modelo que sugería que el agente infeccioso del scrapie es una proteína cuya estructura tridimensional está alterada y la cual se multiplica por autoasociación.

En 1970, Raymond Latarget del Instituto de Radium (ahora el Instituto Curie) en Francia, confirmó por medio de tests de inactivación la aparentemente naturaleza puramente proteica de este extraño agente celular infeccioso.

Numerosos grupos de investigación observaron la extraordinaria resistencia de los agentes causales de las EETs a la descontaminación en diferentes modelos, como el scrapie en ovejas y ratones (particularmente el equipo de A. Dickinson en Edimburgo) y el Kuru y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en primates (el grupo de DC Gajdusek y CJ Gibbs en EEUU).

El neurobiólogo californiano Stanley Prusiner revisó todos estos datos y demostró que los agentes causales de las EETs, que eran insensibles a agentes físicos (calor, radiación ionizante…) y químicos ( ácidos fuertes, aldehídos como formol), en la práctica resistían todos los procesos que degradan ácidos nucleicos, mientras que eran sensibles a aquellos que destruyen proteínas. Desde este trabajo fundamental (1982) Prusiner ha defendido la hipótesis de que el agente infeccioso de las EETs es una proteína infecciosa, por lo cual acuñó el término de “prion” procedente de PROteinaceous INfectious particle” (partícula proteica infecciosa).

Se admite que las proteínas no portan información genética, sino que son el resultado de su expresión. Debido a esto, Prusiner propuso en su hipótesis inicial que el prion patógeno es una proteína ajena al hospedador, la cual utiliza la maquinaria celular del mismo con el objetivo de multiplicarse. Como era de esperar, esta polémica hipótesis fue recibida por los microbiólogos con un gran escepticismo aunque no pudieron demostrar su inexactitud.

En 1984, una proteína encontrada en extractos de cerebro semi-purificados procedentes de hámsteres infectados con una cepa experimental de scrapie fue parcialmente purificada, se bautizó con el nombre de “proteína prion”, siendo posteriormente secuenciada (es decir se determinó el orden o secuencia de sus aminoácidos). Esta corta secuencia hizo posible la construcción de sondas y la búsqueda del gen responsable de la síntesis de la proteína prion. De forma sorprendente, dos equipos (Charles Weismann en Suiza y Bruce Chesebro en EEUU) identificaron rápidamente en 1985 la secuencia génica correspondiente a una proteína celular normal (PrPc) que se localiza en la superficie de células nerviosas sanas. En los animales enfermos esta proteína se presenta tanto en su forma normal, PrPc (que está presente en todos los animales sanos), como en su forma anormal o patológica llamada PrPsc (por scrapie) o PrPres (por resistente), la cual no se degrada por proteasas (enzimas que destruyen proteínas) y se acumula en el cerebro dando lugar a una encefalopatía espongiforme. Este enfoque, lejos de rechazar la hipótesis del prion, la reforzó. Así, el concepto de una proteína ajena al hospedador se reemplazó por un modelo basado en la transformación de la estructura normal de la proteína prion, que se sintetiza en las neuronas.

Las dos formas de PrP difieren sólo por un cambio en la conformación, es decir por una estructura tridimensional diferente. Este cambio estructural altera sus respectivas propiedades. La PrPc es soluble en agua mientras que PrPres es insoluble, incluso en presencia de detergentes que solubilizan muchos productos. A diferencia de las proteínas convencionales (por ejemplo, la albúmina) la estructura particular de la PrPres le confiere una excepcional resistencia a la mayoría de métodos que se utilizan generalmente para destruir estas macromoléculas: tratamientos térmicos, químicos y enzimáticos. Esto diferencia a los priones de agentes infecciosos convencionales como las bacterias y los virus. Durante el período de incubación (fase preclínica) de las enfermedades priónicas, la PrPres normalmente se acumula en zonas del encéfalo donde posteriormente se desarrollan las lesiones histológicas responsables de la sintomatología clínica. La mayor parte de la comunidad científica considera que la acumulación de la PrP anormal (PrPres) es la responsable de la destrucción del sistema nervioso en estas enfermedades.

Actualmente las evidencias acumuladas han convencido a la mayoría de los científicos de que la hipótesis de “solo proteína” es probablemente la correcta, aunque quedan algunas cuestiones sin aclarar y faltan pruebas definitivas que la respalden. Para evitar confusiones semánticas, sería adecuado distinguir la proteína prion (la proteína normal presente en todos los mamíferos) de los “priones”, los cuales han llegado a ser considerados los agentes infecciosos responsables de las EET

ESTE TEMA POR EFECTOS DE LA SEMANA CULTURAL ESTARA ABIERTO DOS SEMANAS, HASTA EL 21 DE OCTUBRE